Mokslininkams ir toliau tiriant, kaip fizinis aktyvumas veikia žmogaus organizmą, vis aktyvesnė biomedicininių tyrimų šaka daugiausia dėmesio skiria molekuliniams keliams, padedantiems raumenims prisitaikyti prie pratimų. Viena iš naujų strategijų yra sukurti junginius, skirtus aktyvuoti kelius, susijusius su aerobiniu metabolizmu, mitochondrijų funkcija ir energijos panaudojimu.
Tarp šių junginių SLU-PP-915 sulaukė didelio dėmesio dėl savo aktyvumo su estrogenais susijusiuose receptoriuose (ERR). ERR yra našlaičių branduoliniai receptoriai, kurie atlieka lemiamą vaidmenį reguliuojant ląstelių energijos apykaitą. Ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad šių receptorių aktyvinimas gali atkurti kai kuriuos molekulinius atsakus, paprastai susijusius su aerobiniais pratimais, atveriant naujas galimybes metabolizmo ir raumenų fiziologijos tyrimams.
Tačiau mokslininkai pabrėžia, kad ši sritis išlieka ikiklinikinė. Dabartiniai SLU-PP-915 tyrimai daugiausia atliekami laboratorijose ir eksperimentuose su gyvūnais ir pirmiausia naudojami tyrimams.
Kodėl imituotų pratimų tyrimai pritraukia tiek daug dėmesio?
Pratimų poveikis gerokai viršija raumenų jėgą ar širdies ir kraujagyslių sveikatą. Reguliarūs aerobiniai pratimai gali turėti įtakos mitochondrijų veiklai, gliukozės panaudojimui, riebalų rūgščių oksidacijai, energijos sąnaudoms ir genų ekspresijai.
Pagrindinė šiuose procesuose dalyvaujanti reguliavimo sistema yra su estrogenu{0}}susijusi receptorių šeima, kurią daugiausia sudaro ERR , ERR ir ERR . Nepaisant panašių pavadinimų, ERR labai skiriasi nuo tradicinių estrogenų receptorių. Kaip transkripcijos reguliatoriai, jie padeda kontroliuoti genus, dalyvaujančius mitochondrijų metabolizme, oksidaciniame fosforilinime, riebalų rūgščių panaudojime ir trikarboksirūgšties cikle.
Dėl to ERR signalizacijos kelias yra ypač svarbus mokslininkams, tiriantiems, kaip ląstelės reaguoja į padidėjusį energijos poreikį.
Aerobinių pratimų metu skeleto raumenims reikia daugiau energijos. Mitochondrijos reaguoja didindamos oksidacinį metabolizmą ir reguliuodamos energijos gamyboje dalyvaujančių genų ekspresiją. Todėl mokslininkai tiria, ar tam tikrų tų pačių molekulinių takų aktyvinimas naudojant vaistus gali būti naudingas eksperimentinis modelis, padedantis suprasti pratimų pritaikymą. Ši koncepcija dažnai vadinama „pratimų mimikos“ metodu. Svarbu tai, kad mankštos mimika iš tikrųjų nepakeičia fizinio aktyvumo. Vietoj to tikrinama, ar suaktyvinus specifinius molekulinius kelius galima atkurti su mankšta susijusius ląstelių ar metabolinius atsakus.
Kokią metabolizmo informaciją SLU{0}}PP-915 gali atskleisti tyrėjams?
SLU-PP-915 yra sintetinė maža molekulė, sukurta kaip „pan-ERR agonistas“, o tai reiškia, kad ji gali suaktyvinti ERR , ERR ir ERR . Mokslininkai paskelbė apie jo plėtrą 2023 m. žurnalo Medicinal Chemistry Research, kur jie nustatė, kad junginys yra naujos junginių grupės, nukreiptos į ERR signalizacijos kelią, dalis.
Junginio molekulinė formulė C17H13BFNO3S, molekulinė masė yra maždaug 341,2 g/mol, o CAS numeris 2285432-92-8. PubChem jį identifikuoja kaip mažą molekulę, o ne peptidą. Ankstyvieji farmakologiniai tyrimai parodė, kad SLU-PP-915 padidina kelių genų, susijusių su ERR signalizacijos keliu, įskaitant susijusius su mitochondrijų ir metabolizmo reguliavimu, ekspresiją. Tyrėjai pranešė apie PGC-1, PDK4, LDHA ir DDIT4 ekspresijos pokyčius, o tai rodo, kad junginys gali paveikti transkripcijos programas, susijusias su energijos metabolizmu. Tyrėjai taip pat pranešė, kad SLU-PP-915 turi burnos biologinį prieinamumą ir padidina pelių aerobinį pratimą. Tyrimas taip pat parodė, kad junginys gali sukelti Ddit4 ekspresiją, geną, susijusį su ūmiu aerobiniu pratimu, ir kad junginio derinimas su mankštos treniruotėmis dar labiau sustiprino kelių su mankšta ir mitochondrijomis susijusių genų atsaką. Šios išvados padeda paaiškinti, kodėl ERR signalizacijos kelias tapo karšta tema medžiagų apykaitos tyrime. Tyrėjai nebėra sutelkę dėmesį tik į atskirus metabolinius fermentus, o į tai, ar ERR aktyvinimas gali paveikti platesnį genų, dalyvaujančių ląstelių energijos valdyme, tinklą.
Ar šis tyrimas galėtų paskatinti naujus metabolinių ligų gydymo metodus?
Galimi pratimų modeliavimo tyrimų padariniai apima daug daugiau nei sportiniai rezultatai. Tyrėjai domisi, ar medžiagų apykaitos takų reguliavimas galiausiai gali padėti tirti ligas, susijusias su mitochondrijų disfunkcija, pakitusiu energijos metabolizmu ar prastėjančiu fiziniu pajėgumu.
Ikiklinikiniais ERR agonistų tyrimais buvo tiriamas nutukimas, medžiagų apykaitos sutrikimai, širdies ir kraujagyslių ligos, raumenų ligos ir su amžiumi susiję mitochondrijų pokyčiai.
Neseniai atliktoje sisteminėje apžvalgoje taip pat buvo nagrinėjami pan-ERR agonistai (pvz., SLU-PP-332 ir SLU-PP-915), kaip galimi pratimų modeliavimo tyrimų įrankiai. Apžvalgoje buvo pateikti įrodymai, gauti iš gyvūnų ir ląstelių tyrimų, susijusių su energijos apykaita, raumenų funkcija, mitochondrijų veikla ir medžiagų apykaitos ligų modeliais. Tačiau apžvalgoje pažymėta, kad norint nustatyti jų veiksmingumą ir saugumą žmonėms, vis dar reikia atlikti klinikinius tyrimus.
Šis skirtumas yra labai svarbus. Rezultatai, gauti su pelėmis ar izoliuotomis ląstelėmis, tiesiogiai nerodo žmonių sveikatos rezultatų. Metabolizmo, dozavimo, farmakokinetikos, ilgalaikio poveikio ir biologinių reakcijų skirtumai gali labai paveikti junginio poveikį žmonėms. Taip pat auga susidomėjimas ERR agonistų analitinėmis ir reguliavimo pasekmėmis. 2026 m. atliktame tyrime, naudojant žmogaus kepenų audinį ir analitinę masės spektrometriją, buvo tiriamas SLU-PP-915 ir SLU-PP-332 metabolizmas, atspindintis didėjantį mokslo bendruomenės susidomėjimą šių junginių metabolizmu ir aptikimo metodais.
Šiuo metu SLU-PP-915 pagrindinė vertė yra jo, kaip endogeninių receptorių (ERR) biologijos ir su mankšta{6}}susijusio metabolinio signalo tyrimo įrankio, vaidmuo. Jis gali suaktyvinti kelis ERR potipius, suteikdamas tyrėjams galimybę ištirti, kaip šie receptoriai veikia mitochondrijų ir skeleto raumenų kelius. Vykstant tyrimams, mokslininkai turi nustatyti, ar ikiklinikiniuose modeliuose pastebėtus metabolinius pokyčius galima saugiai ir veiksmingai atkurti žmonėms. Būsimi tyrimai taip pat gali paaiškinti, kurie su mankšta susijusios biologijos ERR aktyvinimo aspektai gali turėti įtakos ir kurie priklauso nuo platesnio fiziologinio fizinio aktyvumo poveikio.
Didėjantis susidomėjimas imituojamų pratimų tyrimais galiausiai atspindi platesnį metabolizmo mokslo pokytį: mokslininkai daugiau dėmesio skiria ne tik atskiroms molekulėms ar fermentams, o vis labiau tarpusavyje sujungtiems signalizacijos tinklams, koordinuojantiems energijos gamybą, mitochondrijų funkciją ir raumenų adaptaciją.
Todėl SLU{0}}PP-915 yra naujas tyrimo metodas, kurio dabartinė mokslinė reikšmė yra padėti tyrėjams ištirti, kaip ERR signalizacijos keliai reguliuoja medžiagų apykaitą ir kaip farmakologinis šių kelių aktyvinimas gali atkurti tam tikras aerobinių pratimų molekulines ypatybes. Norint nustatyti platesnį šios strategijos poveikį, reikia atlikti tolesnius laboratorinius, gyvūnų ir galiausiai klinikinius tyrimus.